Kursy z zakresu chorób metabolicznych w opiece okołoporodowej

Przed objawowe rozpoznawanie wrodzonych wad metabolizmu – korzyści i trudności

Wrodzone wady metabolizmu to grupa prawie 2000 różnych genetycznie uwarunkowanych zaburzeń metabolizmu białek, węglowodanów lub tłuszczów. Są spowodowane niedoborem aktywności określonego enzymu (w uproszczeniu), co wywołuje pewne objawy kliniczne. Wrodzone wady metabolizmu należą do chorób rzadkich (zgodnie z definicją przyjętą w Europie), ale skumulowana częstość ich występowania szacowana jest obecnie na ok. 1/800 urodzeń. W związku ze zróżnicowanym obrazem klinicznym wrodzonych wad metabolizmu, zaleca się badania przesiewowe jako metodę rozpoznawania chorób jeszcze w fazie przed objawowej. Ewidentną korzyścią takiego trybu diagnostyki jest ratowanie życia dzieci z wrodzonymi wadami metabolizmu i dramatyczna poprawa ich rokowania. Jednak z czasem zmieniają się kryteria badań przesiewowych noworodków – od klasycznych Wilsona i Jungnera z lat 60-ych do nowych modeli programów przed objawowego rozpoznawania wrodzonych wad metabolizmu z zastosowaniem nowoczesnych technologii diagnostycznych i uwzględniających choroby, dla których jeszcze nie ma zarejestrowanych terapii. Obserwowana w ostatnim czasie ekspansja badań przesiewowych, wynika nie tylko z rozwoju

nowych technologii diagnostycznych, ale także innowacyjnych terapii oraz z większej wiedzy n/t patomechanizmów, przebiegu klinicznego i skutków różnych opcji leczenia we wrodzonych wadach metabolizmu. Rozszerzanie badań przesiewowych noworodków o nowe choroby stwarza wiele wyzwań i pytań aktualnie bez jednoznacznych odpowiedzi. Należą do nich m. in.: kto jest pacjentem, jak przewidzieć fenotyp kliniczny i rokowanie u pacjenta (gdy często brak korelacji genotyp – fenotyp), jak postępować w przypadku chorób o późnym ujawnieniu klinicznym lub o skąpo- albo bezobjawowym przebiegu. Odrębną kwestią jest dbałość o jak najlepszą czułość i specyficzność metod diagnostycznych wykorzystywanych w badaniach przesiewowych czy zastosowanie sekwencjonowania genomicznego we współczesnych pilotażowych programach. Rozszerzone badania przesiewowe noworodków są przykładem jak zmieniła się medycyna, która z naprawczej przekształca się w profilaktyczną. Dzięki temu zmienia się rokowanie z ostrożnego i niepewnego na rokowanie dobre, o ile przestrzegane są zalecenia systematycznego monitorowania przebiegu choroby i leczenia, optymalnie w ośrodkach referencyjnych.

Diagnostyka przesiewowa i leczenie we wrodzonych wadach metabolizmu o typie zespołu intoksykacji

Badania przesiewowe noworodków z zastosowaniem metody tandemowej spektrometrii mas (tandem MS), które od 10 lat obejmują całą populację noworodków w Polsce, stanowią rozszerzony przesiew noworodkowy. Rozszerzony, bo znacznie zwiększyła się liczba wykrywanych wrodzonych wad metabolizmu, a także bo w ramach programu przesiewu przeprowadzane są badania potwierdzające oraz krótkoterminowe monitorowanie przebiegu choroby u pacjentów zidentyfikowanych poprzez skrining noworodkowy. Wśród wrodzonych wad metabolizmu wykrywanych w badaniach przesiewowych są choroby: 1) ujawniające się klinicznie tuż po urodzeniu dziecka tj. przebiegające z tzw. zespołem zatrucia (np. acydurie organiczne), 2) bezobjawowe bezpośrednio po urodzeniu, ale w których podstępny przebieg choroby doprowadza do nieodwracalnych zaburzeń (np. homocystynuria) oraz 3) przebiegające w sposób napadowy z ryzykiem nagłego pogorszenia, a nawet nagłego zgonu (np. deficyt MCAD). Do wrodzonych wad metabolizmu przebiegających z zespołem intoksykacji zalicza się: acydurie organiczne (klasyczne i mózgowe), niektóre zaburzenia metabolizmu aminokwasów (jak chorobę syropu klonowego), defekty cyklu mocznikowego (tj. pierwotne hiperamonemie) czy zaburzenia spalania tłuszczów. Choroby te są identyfikowane zanim ujawnią się klinicznie, tzn. w okresie bezobjawowym, a raczej przed objawowym. Dzięki wczesnemu rozpoznaniu choroby radykalnie poprawia się rokowanie dla pacjenta. Warunkiem jest sprawne potwierdzenie podejrzenia wrodzonej wady metabolizmu (z wykorzystaniem badań enzymatycznych i molekularnych), wczesne zastosowanie właściwego leczenia (w tym specjalnej diety) oraz regularne monitorowanie przebiegu choroby – kliniczne, biochemiczne i dietetyczne. W niektórych przypadkach takie monitorowanie jest szczególnie ważne, jak np. u kobiet ciężarnych z fenyloketonurią, które powinny stosować restrykcyjną dietę z ograniczeniem fenyloalaniny, aby zapobiegać wystąpieniu zespołu wad wrodzonych u swoich dzieci (tzw. matczynej fenyloketonurii). Diagnostyka przed objawowa pacjentów z chorobami o typie intoksykacji oraz ich właściwe leczenie (w tym postępowanie w stanach nagłych) z przestrzeganiem zaleceń zespołu leczącego, warunkuje dobre rokowanie

Nowe możliwości i wyzwania we wczesnej diagnostyce w kierunku wrodzonych wad metabolizm

W medycynie metabolicznej obejmującej wrodzone wady metabolizmu, generalną zasadą jest, że wczesne rozpoznanie choroby warunkuje lepsze rokowanie dla pacjenta, choć nie we wszystkich przypadkach jest to stwierdzenie tak oczywiste. Wczesna diagnostyka to optymalnie diagnostyka przeprowadzona jeszcze zanim ujawnią się objawy kliniczne choroby. Teoretycznie można rozważać diagnostykę prenatalną, ale w obecnej praktyce klinicznej wykorzystywana jest raczej diagnostyka postnatalna. Dlatego programy badań przesiewowych noworodków prowadzone na świecie mają na celu przedobjawowe wykrycie choroby. Jednak wówczas podejrzenie wrodzonej wady metabolizmu musi zostać potwierdzone testami weryfikującymi. Aktualnie zalicza się do nich przede wszystkim takie wysokospecjalistyczne analizy jak profil kwasów organicznych w moczu czy profil aminokwasów w osoczu oraz badania enzymatyczne (z krwi, fibroblastów skóry lub wycinków tkankowych). Jednak należy się spodziewać, że wkrótce będą dostępne badania proteomiczne i metabolomiczne; użyteczne w poszukiwaniu biomarkerów specyficznych dla określonych wrodzonych wad metabolizmu. Ostatnio coraz większego znaczenia we wczesnej diagnostyce w kierunku chorób rzadkich (w tym wrodzonych wad metabolizmu) nabierają badania molekularne. Stanowią one innowacyjne technologie opierające się głównie na sekwencjonowaniu genomicznym w postaci sekwencjonowania: panelowego, całego eksomu (w tym tzw. rapid WES) oraz całego genomu. Nawet skrót NBS rozumiany dotychczas jako newborn screening, zaczyna funkcjonować jako newborn sequencing (NBSeq). Jednak zastosowanie NBSeq w populacyjnych programach badań przesiewowych noworodków rodzi obecnie wiele kontrowersji różnej natury; w tym etycznej. Podobnie włączenie do panelu chorób identyfikowanych w przesiewie nowych grup jak np. lizosomalnych chorób spichrzeniowych stwarza różne wyzwania jak np. wykrywanie przypadków: o niepewnym fenotypie klinicznym (od postaci bezobjawowych do letalnych), o nieprzewidywalnym przebiegu klinicznym (wczesne vs późne ujawnienie kliniczne), innych niż pożądane chorób pokrewnych (np. zamiast X-ALD rozpoznanie nieuleczalnej choroby Zellwegera). Specyfika diagnostyczna i terapeutyczna lizosomalnych chorób spichrzeniowych powoduje, że po uzyskaniu nieprawidłowego wyniku badania przesiewowego pacjent nieraz wymaga jeszcze diagnostyki różnicowej, ew. wykluczenia tzw. pseudodeficytu oraz stałej obserwacji klinicznej i biochemicznej celem monitorowania przebiegu choroby, określenia jej postaci oraz wyboru optymalnej metody i czasu rozpoczęcia leczenia. Powyższe zadania powinny być realizowane w ośrodkach referencyjnych medycyny metabolicznej.